一只眼做实验一把梳看论文这届诺奖得主不一般

  北京时间10月5日下午5点47分许，瑞典皇家科学院决定将2022年的诺贝尔化学奖授予美国科学家Carolyn R. Bertozzi、丹麦科学家Morten Meldal和美国科学家K. Barry Sharpless，以表彰他们“在点击化学和生物正交化学方面的发展”。

  2022年的诺贝尔奖单项奖金为1000万瑞典克朗（约合人民币642.8万元）。

  《中国科学报》记者在采访中得知，三位诺奖得主中，有人用一只眼坚持做了半个世纪的实验，最终两次问鼎诺奖；有人在检查论文时会用一把梳子笔着，逐行阅读。这届诺奖得主真的不一般。

  《中国科学报》：今年的诺贝尔化学奖颁给了点击化学和生物正交反应，您有何感受？

  浙江大学生命科学研究院研究员林世贤：非常激动，我的朋友圈都沸腾了，这个奖是实至名归，大家已经期待了好几年。

  这是化学生物学这一新型交叉学科领域的科学家给人类社会带来的第一项重要的科学贡献。能否把化学反应和化学工具应用到生命科学和医学的研究当中去？这是生命科学和医学的一个难题也是化学家的梦想。而此次获奖的三位科学家就是这样的先锋英雄团队，主动拥抱生命科学难题，并提出新的化学反应和化学理论。

  中南大学化学化工学院教授张翼：点击化学获得诺奖是众望所归。Sharpless能够获奖有些出乎意料，但也在情理之中。

  一方面，他在2001年已经凭借在手性催化氧化反应方面的贡献与美国科学家威廉诺尔斯、日本科学家野依良治获得了一次诺贝尔化学奖；化学及生物化学学科已经很久没有人获得第二次诺贝尔奖了。但另一方面，点击化学这一原创性发现的意义非常重大，完全值得一个完整的诺贝尔奖。

  北京大学化学与分子工程学院教授陈鹏：这次获奖的点击化学和生物正交化学属于化学生物学，这是一个化学和生命科学前沿交叉的学科。长久以来，化学家们在不断利用化学的工具和技术推进生命科学的研究，比如药物的开发与合成。这次的化学奖表彰的正是这样一些利用化学反应来推动生命研究的化学家。点击化学和生物正交反应，是推动化学生物学兴起与发展的一个重要的方向，为生命科学带来了革命性的新技术、新方法。

  陈鹏：Sharpless和Bertozzi几年前都来北京大学化学与分子工程学院参观过。我们都很熟悉。Sharpless绝对是科学界的“神人”，他非常专注，甚至是在吃饭、睡觉的时候都在思考问题。有一次，我们在北大接待他。开了一天的会，本来晚上要去吃饭了，他突然说他不去吃了，他有两个很好的想法，一定要回酒店房间先写出来。Sharpless确实很有个性，往往这种科学家能做出非常巨大的突破。

  Bertozzi也是个性突出。她快人快语，和她交谈必须集中注意力，跟上她的思路。据说她每天早上都会拿着一杯咖啡在实验室到处转，碰到学生就聊聊进展，然后给每一个学生鼓励，让学生被激发起来。她还不遗余力地推动更多女性从事科学研究。

  美国斯克利普斯研究所分子药学系教授吴鹏：2001年9月，我到Sharpless课题组，过了一个月之后，他就获得了当年的诺贝尔化学奖。2005年～2008年期间，Sharpless推荐我到Bertozzi的组里从事研究。

  在我心中，Bertozzi是一位具有传奇色彩的科学家。她的博士生导师Mark Bednarski在她研究生第三年时，突发直肠癌。Bertozzi作为学生，发挥了出色的科研能力，在其他老师的帮助下，指导大家做科研，并且做出了开创性工作。

  我在她的课题组，每个月都有一对一的见面。但我们不聊具体的科研问题，每次谈话在探讨研究小组怎么建立、科研思想怎么建立、如何管理实验室、怎么写文章、如何在大会上作报告等等。

  我印象非常深的一件事是，我和她共同写一篇论文，但我正在找工作，非常着急，论文有很多标点符号不对的、引用有问题的地方。当时Bertozzi就给我发了邮件，指出其中的不足之处。她不止一次说，文章确保一点问题都没有了，才能投出去，这是对自己的尊重和对评审者的尊重。她会反复用梳子比着论文，一行一行地仔细查看，这件事对我影响深远，邮件也一直保留着。

  2016年，吴鹏（左二）与Carolyn（左三）在圣地亚哥ACS会议合影。受访者供图

  林世贤：Sharpless用一只眼睛做出了两次问鼎诺奖的成果。上世纪七十年代，Sharpless在麻省理工学院工作期间，他在检查一个学生做的实验时，该生的核磁管封装出现一些明显的异常问题，发生了爆炸，玻璃碎片粉碎了他一只眼睛的角膜，导致他此后的科学生涯里基本上只用一只眼睛在工作。听说Sharpless他还有一个业余爱好：喜欢品尝自己和学生合成出来的化合物，堪比“神农尝百草”。这些都说明了他为什么能够成功地转换研究赛道，开拓出一个全新的研究方向。他对科学的热爱非常纯粹，他实在是一位令人非常敬佩的科学家。

  Sharpless所在的斯克利普斯研究所，是全球化学生物学研究的大本营之一，出了非常多的很厉害的科学家。Sharpless本人也培养了非常多的精英化学生物学研究者。国内也有他手把手出来的学生，他本人跟上海有机所有非常长时间的合作。疫情期间，他还不远万里地到中国来履行兼聘教授的职责，这趟旅程还让他隔离了很长的时间。其中可见他的科学情怀以及对中国有机化学、化学生物学研究事业的支持，所以他是一位非常令人敬仰的科学家。

  南京大学化学和生物医药创新研究院教授李劼：我在美国Scripps研究所从事博士后研究工作，合作导师之一的吴鹏老师是Bertozzi的学生，期间与Bertozzi有过一些交流。同时我回国之后的大部分研究工作，也是在Bertozzi启发下探索化学免疫学领域。

  Bertozzi看问题能够很快切入主题，把事情讲清楚。当时免疫疗法很火，随之PD-1抗体“内卷”严重。Bertozzi从糖免疫的方面出发，只用了3张幻灯片，就向投资人讲清楚了她研究的Siglec-7/9跟PD-1的相似性和差异性，获得高额支持用于开辟新的肿瘤免疫赛道。

  同时，Bertozzi是一位对学生很友好的老师。我们在科研过程中，会找她要一些材料，Bertozzi非常慷慨分享给我们。2019年初，我们在奥兰多开化学年会，我找她探讨一些科学问题。这次讨论比较久，她还为此错过了回酒店的大巴车。

  林世贤：“点击化学”，顾名思义，点击一下鼠标，就能把每个不同的分子连接在一起，形成一个化学键，完成要做的化学反应。这样的速度和效率是以前的科学家所不敢想象的，显然是一项非常了不起的贡献。

  “正交”就是互不干扰的意思。所谓的“生物正交反应”，就是化学家开发的化学反应跟生物体中的所有化学反应互不相交，即化学家开发的化学反应不干扰生物的正常生理过程。在这种情况下，Bertozzi教授提出，可以把化学家开发的生物正交反应的其中一部分基团放到生物分子或生命体系中，用生物正交反应的另一部分基团有明确的目的性地监督生物分子和生命过程。

  陈鹏：生物正交反应的概念，简单说就是让两个分子在生物相容的条件下进行高效的反应。而所谓生物相容，就是与活细胞等生命体系的条件相互兼容，比如常温、常压、水相、pH值中性等。这和我们传统意义上了解的在试管烧瓶里进行的化学反应很不一样。

  打个比方，正交反应就像立交桥，一个方向的“车流”是细胞里进行的各种生理反应，另一个方向上是我们想要加进细胞里的反应，两者之间不会像十字路口那样发生车流的干扰。

  《中国科学报》：三位获奖者的研究让复杂的化学反应变得更简单。他们之间的工作有什么关系？

  林世贤：Sharpless和Meldal的研究提供了点击化学“皇冠上的明珠”铜催化叠氮-炔环加成。但铜催化点击化学反应过程中要用到铜离子，这会给生物体系带来潜在的毒性。Bertozzi教授另辟蹊径提出了无铜催化的点击化学反应，虽然速率相对较慢，但它的生物正交性更好，更适合生命科学体系的研究。

  三位科学家开发的这些快速化学反应，在化学和生物学的多个细致划分领域都取得了突破性的应用。例如，目前多款基于点击化学和生物正交反应的药物已经获批或处于临床研究阶段。很多高校、研究院所和企业界的团队都在各自的应用场景中使用点击化学。

  点击化学和生物正交反应是两、三个有机分子的快速反应，尺寸非常小，很简洁高效，而酶催化往往会用到体积更大的生物酶。两者有本质的区别。

  点击化学和生物正交体系在生命体系观测和干预方面都能发挥极好的作用。为了了解某个生物分子躲在生物体系的什么位置，发挥什么样的作用。生物正交反应就能发挥作用，把一个反应基团放到生物分子中，让生物分子无所遁形，从而亮点生命体系。科学家因此能实时动态地了解生物分子在活细胞甚至活体动物里的分布情况，从而在疾病发生时实现精准干预。

  理论上，点击化学的原子利用率能够达到百分之百，而且整一个完整的过程绿色环保；这一点与酶反应的利用效果相当。而生物酶本质上是蛋白质，在一些场合易发生变性；此外酶本身价格往往比较贵，无论是人工合成还是生物制备，其产量也严重受限。如果利用点击化学结合生物正交反应，对反应条件和环境的要求可以一下子就下降，且规模化生产和制备的经济效益非常可观。在一些特定的场合，比如有生物学家提出用生物正交反应追杀新冠病毒，找到其核心片段（即便病毒变异其核心片段依旧不变）。此时，点击化学和生物正交反应抗干扰能力强的优势就反映出来了。

  尽管点击化学和生物正交反应仍处于概念性的阶段，而且在实际的应用中对目标分子的官能团有一定要求，还受到各种反应条件和环境的限制，但长远来看，这样的领域会是一个拥有万亿元级别市场的领域。有了点击化学的利器，让化学合成中精准地控制一些关键化学步骤成为可能。尤其在制药合成中，环加成和开环反应需要严格的选择性，通过点击化学可以非常精确地进行调控。结合生物正交化学，科学家们可以现场、实时地对活体细胞、组织、器官内的一些生化反应进行实时地调控和修改。

  陈鹏：生物正交反应的提出到现在也快20年了，不断地激励着化学家们在这样的领域做出新的研究成果。目前，国际上进展非常快，2020年，利用生物正交反应研制的药物第一次进入临床试验。我相信这对今天三位科学家获得诺贝尔化学奖还是有一定的助推，因为大家看到了它的一些实际应用，很可能真正对人类健康产生贡献和突破。

  陈鹏：我国科学家在这样的领域应该跟国际上是处于并行的一个水平。但同时，我国化学家也发展了一些新型的反应，其中一部分的概念是我们第一步提出的。例如，传统的生物正交反应主要是指把两个分子对接在一起的“连接”反应，而我们做了一类“剪切”反应，即在生物正交的条件下把一个分子从中间切开，切成两个分子。它有一个重要的应用前景，就是让一些药物在癌细胞中进行原位释放。在到达癌细胞之前，药物是被锁住的，没有毒性；而需要释放的时候，就把它剪开，对癌细胞产生特异的毒性。总之，在这样的领域，我们的祖国的科学家已经做出了一些独特的工作，有一部分具有一定的引领性。

  Sharpless教授研究和提出的点击化学在有机化学和生物化学领域均有重要的意义。2000年左右，他和团队的点击化学（四唑类化合物合成）研究成果发表后不久，当时在南京大学从事功能配位化合物研究的我注意到了该项工作：利用叠氮化钠与氰基在路易斯酸（ZnCl2）的催化下高温高产量实现2+3环加成。我当时对这个反应机理非常好奇，因此，立刻让学生在水热反应釜里重复这个点击化学实验，原位捕获反应中间体。幸运的是，我们很快获得了这个点击反应的中间体，晶体结构表征证明了我最初的猜想点击反应的中间产物为配位聚合物。组里后续在这类配位聚合物研究中开展了系统工作，这些工作不仅揭示了金属在四唑类化合物合成中的作用，还获得了一类具有有趣的化学和物理特性的光电材料（包括二次谐波、荧光、铁电和介电等）。我们的工作可以说是Sharpless工作的有益补充。

  陈鹏：点击化学和生物正交化学正被越来越多用于生命科学和医学研究。未来与生命健康相结合的点主要有两块，即疾病的诊和疗。在治疗方面，点击化学十分普遍的应用于药物偶联，比如把几个药物分子或者抗体等生物大分子像用胶水粘贴一样高效地连接在一起另外一方面，新近发展起来的生物正交“剪切”反应，则能够适用于发展“前药”，用于肿瘤原位的药物激活。

  在诊断方面，也有很多比较前沿的技术要使用到生物正交反应，比如核酸的测序和检测，其中采用的试剂盒或抗体偶联物，最核心的一些反应都是用生物正交反应做的。

  林世贤：今年的诺奖成果是化学科学工作者主动拥抱生命科学、迎接生命科学领域的挑战，提出的新的化学反应和理论。这个理论大厦才刚刚建立起来，应用才起步。从理论上说，点击化学和生物正交反应能带来非常广阔的应用空间，也给化学家精准、特异地干预生命体系提供很独特的技术方法和一系列的工具。

  打一个比方，就像堆积木，现在点击化学和生物正交反应提供了积木的模具和模块，至于以后是用来造飞机、大炮、航空母舰，甚至宇宙飞船？还有很大的一个空间值得科学家进一步去探索。